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过敏性鼻炎-哮喘综合征的研究方向

标签:过敏性鼻炎 过敏性鼻炎哮喘综合症 | 作者:李明华 | 发表时间:2015-11-24 19:22:07

如果说20世纪药理学研究以受体药理学为主的生化药理学时代,那么21世纪将是一个以分子生物学为基础的分子药理学时代,近年来随着单克隆抗体、基因克隆、受体重组、离子通道电导测定等技术的发展,特别是分子免疫学的发展和人类疾病基因组计划的完成,为21世纪的分子药理学奠定了基础。有关21世纪治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征药物的研究和开发应遵循纠正全身特应性素质和拮抗上下呼吸道炎症并重的原则。近期(10年内)研究和药物的开发应在开发疗效更好、副作用更少的控制气道炎症药物的同时,推广有关抗IgE治疗和变应原疫苗治疗,并进一步进行相关药物的临床试验和调查;中期(10-30年)研究开发应在分子生物学的基础上将重点放在以细胞因子调节剂(包括细胞因子补充疗法、细胞因子拮抗治疗和免疫细胞调节剂等)为主的免疫治疗;远期研究(30年以后)的开发目标应以细胞因子基因治疗和预防性遗传基因治疗为主。

为了推广过敏性鼻炎-哮喘综合征的新概念以及奠定过敏性鼻炎-哮喘综合征的基础和临床研究成果,尚有大量的工作需要我们去努力完成。根据2011年《全球哮喘治疗和预防的策略——NHLB I /WHO的会议工作报告》的修订文件和2011年《过敏性鼻炎的诊断和治疗指南》修订版(ARIA 2011 UPDATE),结合我们多年的研究经验,提出了今后有关过敏性鼻炎-哮喘综合征的研究计划和目标,供同道们参考。

一、基础研究

过敏性鼻炎-哮喘综合征的病因非常复杂,而搞清诱发过敏性鼻炎-哮喘综合征的危险因素对过敏性鼻炎-哮喘综合征的预防和治疗至关重要,今后几年应研究的重点是:

1. 开展过敏性鼻炎-哮喘综合征的遗传学研究,例如:由遗传学方面的改变而使某人倾向于发生过敏性鼻炎或过敏性哮喘的生理机理(免疫反应,炎症的连锁反应及神经调节)。并确定特应症基因、过敏性鼻炎基因和哮喘的基因;

2. 对世界各个地理区域的变应原种类、刺激性物质的种类进行环境流行病学调查,以充分的证据搞清过敏性鼻炎-哮喘综合征的病因。除阐明变应原诱发过敏性鼻炎-哮喘综合征的价值外,还应该阐明其他诱发因素如病毒、细菌、室内污染(特别是油漆等挥发性气味)在过敏性鼻炎-哮喘综合征中的发病机制;

3. 在搞清过敏性鼻炎-哮喘综合征病因的基础上,制定出相应预防和治疗计划并评价其预防效果;搞清已知变应原和化学性致敏物质的抗原决定簇和化学结构,以及这些物质在体内的代谢过程;并进一步对变应原的种类进行调查,以发现新的变应原。

4.确定过敏性鼻炎-哮喘综合征发病率和患病率逐年增加的原因。

5. 过敏性鼻炎-哮喘综合征发病机制的研究:包括免疫学机制的研究,如各种免疫细胞、炎性细胞、结构细胞、细胞因子网络、炎性介质等在过敏性鼻炎-哮喘综合征中的作用以及相互作用。对病理生理学机制的研究也应加强。

二、诊断与分级今后研究方向

1. 组织制定过敏性鼻炎-哮喘综合征的定义、统一的临床诊断标准、症状严重程度分级,以便适用于过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断、判断病情严重程度、流行病学调查、治疗和随访。

2. 为开展联合诊断,应发展一种无创性的、无痛苦的、能可靠反映过敏性鼻炎-哮喘综合征上、下气道炎症反应和严重程度的替代试验,给阐明过敏性鼻炎-哮喘综合征的发病机制提供一个临床上更实用的实验方法。近期研究除了应对鼻粘膜和支气管激发试验在判断气道炎症指标的可靠性和方法学进行研究外,还应该对鼻粘膜组胺激发试验或鼻粘膜变应原激发试验对下呼吸道气道高反应性的影响进行进一步研究, 3. 研究和开拓一种早期诊断过敏性鼻炎-哮喘综合征(即亚临床状态)的方法,特别是在婴幼儿期。进一步推广家用简易峰流速计的应用,对家用鼻阻力仪也应该进行研究。

4. 开拓一种可评价全气道炎症的可靠的、最好是无创伤性的检测方法,用于过敏性鼻炎-哮喘综合征的诊断、严重程度的判断以及评价抗炎性抗哮喘药物的疗效;

5. 研究过敏性鼻炎-哮喘综合征病理学改变与鼻通气功能和肺功能指标的关系

6. 确定评价儿童过敏性鼻炎-哮喘综合征病情严重程度的某些标记物(包括血清学检查、气道炎症的判断指标),以观察哪类指标的改善与过敏性鼻炎-哮喘综合征患者病情的改善有关。

7. 开展观察上、下呼吸道炎症所带来长期后果的前瞻性研究。并探讨过敏性鼻炎-哮喘综合征的慢性气道炎症与慢性阻塞性肺病的关系

三、治疗方案和治疗方法的研究方向

1. 比较联合治疗方案和目前分科治疗对过敏性鼻炎-哮喘综合征的基础研究、临床疗效、药物副作用,新药开发以及相关的卫生经济学研究的差异。

2. 评价不同联合治疗方案(主要包括上、下呼吸道联合抗炎治疗、特异性免疫治疗、非特异性免疫治疗和抗变态反应药物治疗)的疗效差异,以评价其综合疗效:①比较各种治疗在过敏性鼻炎-哮喘综合征的长期管理中的影响;②在过敏性鼻炎-哮喘综合征的局部联合抗炎治疗和全身治疗之间进行对过敏性鼻炎-哮喘综合征自然病程和气道炎症长期影响的比较;③观察比较各种联合治疗的疗效,权衡利弊,如比较经鼻吸入糖皮质激素与经口吸入糖皮质激素的疗效差异和副作用大小等。

3. 观察经鼻长期吸入糖皮质激素的副作用和安全性,特别是对儿童的生长发育的影响和对老年人的安全性,并与经口吸入糖皮质激素进行比较。

4. 借助各种监测结果,包括鼻阻力测定、气道反应性和生命质量等指标来综合研究联合治疗的疗效。

四、治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征的药物研究和新药开发

我们在开发和研究新的抗过敏性鼻炎-哮喘综合征药物时,应当尽量根据现代医学的循证医学模式(Evidence-d medicine ,EBM)进行药物的临床试验或临床验证。过去和现在我们使用的抗过敏性抗哮喘药物中,许多是偶然发现或根据前人的经验发现的,21世纪的药物开发将把重点放在根据基础分子免疫学、分子病理生理学的新发现去针对性的设计和合成新的药物,如近年来开发的抗白三烯药物和Xolair等。

1. 抗变态反应药物:由于抗变态反应药物是治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征最主要的药物,近期应加强对抗变态反应药物对过敏性鼻炎-哮喘综合征的疗效和毒副作用的观察,特别是观察其抗炎效应。由于过敏性鼻炎-哮喘综合征是变态反应性疾病,因此应该开发作用更强的抗变态反应药物以用于过敏性鼻炎-哮喘综合征的治疗。由于第二代抗组胺药物(如特非那丁、阿司米唑等)具有较强的心脏毒性,已经逐步被临床淘汰。目前第三代抗组胺药物如非索非那丁(Fexofenadine) 、左西替利嗪(levocetirizine)和地氯雷他定(desloratadine)等的心脏毒副作用更少,其抗变态反应作用也更强。Nedocromil

sodium等类似药物也应该进一步开发。 抗白三烯药物也属于抗变态反应药物范畴,该类药物是受体药理学和分子药理学结合开发的典型药物之一,虽然进入临床使用已有10年的时间,但在疗效/副作用比方面还有许多需要改进的地方,特别是可以引起抑郁和自杀倾向的副作用需要进一步的观察。白三烯分子的发现促使人们开始关注身体的内源性物质方面的研究。抗白三烯药物包括硫肽白三烯受体拮抗剂、LTB4受体拮抗剂、5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂四大类,目前只有硫肽白三烯受体拮抗剂为主的药物列入哮喘病的GINA方案,其他三类抗白三烯药物需要进一步开发。目前已发现的抗白三烯药物约有40余种,而进入临床使用的仅寥寥数种,因此研发选择性更强、疗效更好和副作用更少的抗白三烯药物具有较大潜力。

2. 吸入性糖皮质激素的研究应致力于研究具有以下特点的制剂:①与糖皮质激素受体亲和力高和抗炎作用强度大;②全身代谢速度快,首过效应强,使得吸入的糖皮质激素能够迅速灭活;③在上、下呼吸道内存留时间长;在气道糖皮质激素受体附近有足够的沉积量;④增加糖皮质激素的脂溶性以加强其局部活性,减少全身吸收;⑤ 使糖皮质激素的作用定向于鼻粘膜或支气管内的某些关键细胞如嗜酸细胞、淋巴细胞、肥大细胞和上皮细胞等。⑥全身生物活性低,全身组织滞留少。

3. 虽然抗IgE单克隆抗体(商品名Xoalir)在治疗包括哮喘病在内的变态反应性疾病中已经取得了一定疗效,并已获得FDA的批准,但由于该药问世时间较短,其远期疗效、副作用以及致癌致畸作用仍然需要进一步观察;

4. 随着WHO对变应原疫苗治疗的认可,变应原制剂的纯化工作将在短期内取得较大进展,随着变应原疫苗治疗的规范化和对其疗效的逐渐认可,将有越来越多的哮喘病患者接受免疫治疗。今后将围绕变应原疫苗治疗进行以下研究:①通过DNA疫苗将微量变应原基因导入体内,使机体产生更持久的免疫反应;②利用基因工程技术重组变应原的抗原蛋白进行免疫治疗,为变应原疫苗的商品化提供物质保障;③突击免疫治疗将简化治疗程序和缩短治疗时间;④舌下或口服免疫治疗的研究将获得突破;⑤在哮喘患儿的特应症早期运用SAV进行干预性治疗的研究。

5. INF-γ:由于吸入后1小时内50%的INF-γ都被分解,因此直接用INF-γ治疗哮喘病疗效欠佳。由于哮喘病患者机体自发产生的INF-γ数量减少,美国South Florida大学的Mohapatra教授(2003)设想利用一种新的运输方式将含有具有治疗作用的INF-γ蛋白编码基因通过载体运送而导入肺和气道的细胞,促使肺和气道细胞自发产生了INF-γ。实验中Mohapatra教授和他的同事采用了纳米技术——几丁质(Chitin)纳米粒子作为载体,他们将INF-γ蛋白编码基因制成鼻喷雾剂进行吸入。初步的研究结果显示?这种鼻喷雾剂能有效抑制哮喘的气道变应性炎症和气道高反应性,从而减轻哮喘症状。动物实验已经证实在通过鼻吸入运送基因的6小时内,哮喘小鼠的气道炎症就开始减轻。每周吸入一次即可有效控制炎症。研究结果提示这种利用纳米技术方法配合基因技术的新剂型有可能改变机体的免疫应答。由于该药只需每周吸入1次,因此大大提高了患者的依从性。

6. 细胞因子调节药物:某些已经证实与哮喘病发病机制有关的细胞因子拮抗剂或调节剂如IL-4拮抗剂、IL-5受体拮抗剂、抗IL-13抗体、血小板激活因子拮抗剂、抗RANTES单抗、抗Eotaxin单抗、γ-干扰素、IL-10和IL-12等也是抗哮喘药物的近期研究目标。调节性T细胞分泌的免疫抑制性细胞因子可抑制Th2反应,因此调节性T细胞也成为近期探索治疗哮喘新药靶。

7. 根据循证医学的原则对传统医学(包括植物药有效成分的提取)的治疗方法的疗效进行对照试验,如我国的中医药研究开发应在确定疗效的基础上加强对治疗过敏性鼻炎-哮喘综合征有效中药的有效成分的提取,如麻黄素的提取对β2受体激动剂的研究和开发具有重要作用。

本文摘自李明华医生主编《过敏性鼻炎-哮喘综合征》一书(人民卫生出版社)


此文章内容仅代表医生观点,仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊,谨遵医嘱!

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